免疫には自然免疫と獲得免疫があります。自然免疫が病原体の広がりをすばやく抑える即応部隊であるのに対し、獲得免疫は病原体の特徴を見分け、その病原体に特化して戦うエキスパート部隊です。
樹状細胞などの抗原提示細胞は、病原体由来の抗原断片をMHC分子に載せてT細胞に提示するとともにT細胞の分化や免疫応答の方向性を決めるシグナルを与える情報将校のように働きます。一方、B細胞はBCRを使って抗原を直接認識します。体内には多様なT細胞やB細胞があらかじめ用意されており、その中から抗原に反応できる細胞が選ばれて増殖します。これがクローン選択とクローン拡大です。
選ばれた細胞は実働部隊であるエフェクター細胞へと分化します。ヘルパーT細胞は免疫細胞の働きを調節する現場指揮官、細胞傷害性T細胞は感染細胞を排除する特殊部隊、B細胞は形質細胞となって抗体を産生し、抗体は誘導弾のように標的を捉えて排除を助けます。
自己応答性リンパ球の多くは多様なリンパ球が用意される過程で排除される一方で、一部の自己応答性T細胞は制御性T細胞となって自己応答性リンパ球や過剰な免疫応答を取り締まる憲兵隊として機能します。さらに一部のT細胞やB細胞はメモリー細胞として残りますが、これらの細胞は歴戦の勇士として再感染時にすばやく応答します。
本記事では、この獲得免疫の基本的な仕組みを図解でわかりやすく解説します。
免疫とは？
ウイルスや細菌などの異物から生体を守るシステムのことを免疫（Immunity）といいます。免疫は様々な細胞や分子によって支えられた複雑なシステムであり、このシステムを免疫系（immune system）といいます。また、外来性の異物に出会ったときに免疫系が起こす応答を免疫応答（immune response）といいます（免疫系の概要についてはこちらの記事で詳しく記載しています）。一方で免疫は自己を構成する分子に対しても応答する場合があるため、より広義には免疫応答は「微生物および外来性または異常と認識される分子に対する反応」と定義できます。一般に免疫学とはこの広義の免疫応答に対して理解する学問とされています。
免疫系の種類
免疫系には大きく分けて自然免疫（innate immunity, 先天性免疫; natural immunity, native immunity ともいう）と獲得免疫（acquired immunity, 特異的免疫; specific immunity, 適応免疫; adaptive immunity ともいう）に分けられます。自然免疫は感染後早期から応答する生体防御機構で、危険シグナル（danger signal）を認識して機能します。一方で獲得免疫では、ある種の病原体に暴露されると刺激を受け、再度同じ病原体に感染するとより強く、素早く応答することが可能となります。このタイプの免疫応答では初回の感染によってその感染に特化した免疫を獲得し、記憶を保持することで実現されています。獲得免疫系によって特異的に認識される物質を抗原（antigen）と呼びます。
自然免疫には上皮バリアなどの物理的・化学的バリアや補体、レクチンなどの分泌タンパク質による防御機構、貪食細胞（マクロファージや好中球など）や樹状細胞、ナチュラルキラー細胞（NK細胞）、マスト細胞などの細胞による防御機構が存在します。一方で獲得免疫は T 細胞や B 細胞などのリンパ球と、B 細胞から産生される抗体が中心的な役割を担います。また、腸管や呼吸器、生殖器などの粘膜では、抗体や上皮間リンパ球などが病原体の侵入防止に寄与しています（図1）。
自然免疫と獲得免疫はそれぞれ独立した機構ではありません。自然免疫は獲得免疫を刺激して獲得免疫の機能を亢進します。一方で、獲得免疫の作用により自然免疫の機能が増強され、自然免疫はより強く、効果的に働くことができます。
| 自然免疫 | 獲得免疫 | ||
| 特徴 | 認識分子 | 微生物に特有の分子パターン（PAMPs） 傷害を受けた細胞で産生される分子（DAMPs） | 様々な微生物抗原・非微生物抗原 |
| 多様性 | 低い | 極めて高い | |
| 記憶 | 限定的 | あり | |
| 構成要素 | 細胞性・化学的バリア | 皮膚、粘膜上皮、抗菌分子など | 上皮間リンパ球、上皮表面の抗体 |
| 分泌タンパク質 | 補体、レクチンなど | 抗体 | |
| 細胞 | 貪食細胞（好中球・マクロファージ） 樹状細胞 NK細胞 マスト細胞 その他の自然リンパ球 | T細胞 B細胞 | |
獲得免疫の特徴と獲得免疫系を支える因子
獲得免疫は以下の三つの重要な特徴を持っています。
- 高い抗原特異性
- 極めて高い多様性
- 免疫記憶
この三つの特徴のため、獲得免疫が機能し始めると効率的な異物の排除ができるだけでなく、複数回にわたって暴露される病原体に対してより高い効率での排除が可能となります。このような機能は様々な細胞や分子によって支えられています。
獲得免疫では抗原提示を受けて活性化・分化したエフェクターT細胞が中心的な役割を果たす機構（細胞性免疫; cell-mediated immunity）と抗原を認識して活性化されたB細胞が産生する抗体が関与する機構（液性免疫; humoral immunity）が存在します。T細胞はウイルス感染細胞やがん細胞などを除去する機能を担っており、抗体は病原体の中和やオプソニン化効果などに関与しています。このほか、粘膜上皮ではある種の抗体が病原体の無毒化や排除を行っており、上皮間リンパ球（主にはT細胞）が病原体の侵入阻止や損傷を受けた細胞の除去に寄与しています（図 2）。
獲得免疫による異物の認識
獲得免疫によって特異的に認識される物質のことを抗原（antigen）と呼びます。獲得免疫で認識される部位は抗原のすべてではなく、特定の部位（分子の一部）です。この部位のことを抗原決定基（エピトープ；epitope）と呼びます（図 3）。抗体やB細胞受容体は抗原の特定の部位を直接認識します。一方、T 細胞は抗原が分解された断片が提示されたものを認識します。
免疫の全身性
免疫の重要な特性の一つに全身性があります。免疫の全身性とは感染が局所的であっても刺激を受けた免疫細胞や産生された抗体などは全身を循環するため、免疫は全身で防御機能を発揮できるようになることを言います（図 4）。この性質はワクチンを例にすると理解しやすいでしょう。ワクチンは獲得免疫の特性を利用した予防薬です。予防したい感染症の抗原を投与することで免疫を獲得させ、感染の発症や重症化を予防するのがワクチンの戦略です。ワクチンを接種する場合、筋肉内などの局所に投与します。ですが、ワクチンによって刺激を受けたリンパ球やその結果、産生された抗体は全身を循環しますので、全身に広がるような感染症であっても予防効果を発揮することができます。
リンパ球の活性化とクローン拡大
T 細胞や B 細胞は特定の抗原を認識できる極めて多様なクローンが用意されています。この多様なクローン集団は抗原に遭遇する以前から準備されています。なお、抗原による刺激を受ける前の T 細胞や B 細胞はナイーブ（naive）であると呼ばれます。異物が侵入すると用意されているクローン集団から抗原を認識できるクローンが刺激を受けて増殖します（図 5）。この過程の内、クローンが選択される過程をクローン選択（clone selection）、増殖過程はクローン拡大（clonal expansion）と呼ばれています。この結果、異物を特異的に認識できるクローンが活性化されて分化し、機能することになります。このようなクローン選択からクローン拡大に至る仕組みはクローン選択説（1957、Macfarlane Burnet）と呼ばれています。このように獲得免疫は各抗原に特異的な認識をしており、きわめて多様な抗原に対応できるのはリンパ球が極めて高い多様性を持っているからです。
獲得免疫の展開
獲得免疫の一連の展開を見ていきましょう。
病原体が上皮バリアを突破して体内に侵入、増殖すると獲得免疫が末梢リンパ組織で惹起されます。獲得免疫応答が誘導されるためには抗原が捕捉されて各種リンパ球に提示される必要があります。ナイーブ T 細胞が抗原を認識する際には抗原を提示する細胞が関与しますが、この役割を担う細胞は抗原提示細胞（antigen presenting cell; APC）と呼ばれています。抗原提示細胞には樹状細胞（dendritic cell）、マクロファージ、Ｂ細胞が知られていますが、最も効率的な抗原提示を担う細胞は樹状細胞です。樹状細胞などの抗原提示細胞はナイーブ T 細胞に抗原を提示して免疫応答を開始します（図 6、図 7）。一方、B 細胞は B 細胞受容体を介して抗原を認識します（図 6、図 7）。
ナイーブリンパ球（B 細胞と T 細胞）が抗原を認識すると増殖して抗原特異的なクローンが増殖します。この増殖がクローン拡大です。その後、リンパ球は他のリンパ球の分化を誘導する機能や抗体産生能、細胞傷害活性など実際に免疫応答を担う細胞に分化しますが、この細胞は免疫応答の実質的な効果をもたらすことからエフェクター細胞（effector cells）と呼ばれています。この時発生する細胞の中にはより長寿命で再度同じ抗原と遭遇した場合に強く反応する能力を持つ記憶細胞に分化するものもあります。これらの細胞はメモリー B 細胞（memory B cell）やメモリー T 細胞（memory T cell）と呼ばれ、免疫記憶を担っています（図 6、図 7）。
抗原が排除されるとエフェクター細胞のほとんどはアポトーシスによって死滅し、一部のメモリー細胞が残って免疫記憶を担います（図 6、図 7）。
獲得免疫応答の過程と記憶
獲得免疫の大きな特徴の一つに免疫記憶（immunological memory）があります。獲得免疫は一度経験した抗原と再び遭遇した場合には初回の感染時よりもより早く、より強く応答することができます。この特性は免疫記憶と呼ばれ、一度遭遇した病原体に再び感染した際にはより効率的に排除することができるようになっています。免疫記憶と特異性について B 細胞を例に説明します（図 8）。
ある抗原 X が侵入してきたとします。この時、抗原 X に対応したクローンが刺激されて増殖・分化して形質細胞（活性化を受けた B 細胞のエフェクター型細胞）となり、抗原の排除に働きます。その後、抗原が排除されると活性化した B 細胞は役割を終えて減少していきます。ただし、一度活性化された B 細胞の一部はメモリー B 細胞として残り完全になくなるわけではありません。この初回の免疫応答は一次免疫応答（primary immune response）と呼ばれています。その後、抗原 X と抗原 Y が侵入したとします。抗原 Y は初回の感染ですので前述と同様の反応によって排除されます。一方で抗原 X は二回目の感染であり、二次免疫応答（secondary immune response）が引き起こされます。二次応答では抗原 X に特異的なメモリー B 細胞が存在しているためより早く応答することができます。二次応答では応答できる B 細胞の数が増大し、また、産生される抗体の抗原に対する親和性も増大しています。このように、二次応答では質的にも量的にも強い応答が引き起こされ、より効率的に抗原を排除することが可能です。
自己応答性のリンパ球の運命
免疫系の特徴として、多様な外来性の異物を認識できる一方で自分自身には反応しないことがあります。この特徴は寛容（tolerance）と呼ばれています。
実際には自己応答性をもつリンパ球が出現することはあり得ます。これら自己応答性リンパ球の多くは発生の過程でアポトーシスに誘導されて排除されてしまいます。この選抜は負の選択（negative selection）と呼ばれ、免疫系が自身の細胞を攻撃することを防ぐ重要な機構です。一方で一部の自己応答性の T 細胞は制御性 T 細胞に分化します。これらの制御性リンパ球は自己応答性のリンパ球を制御する役割を担っており、自己寛容（self-tolerance）において主要な役割を担っています（図 9）。
免疫寛容は自己抗原だけに対して起こる現象ではありません。例えば、食物由来の抗原や腸内細菌など、体が日常的に接する外来性の抗原に対しても、過剰な免疫応答を抑える仕組みが存在します。このような自己以外の抗原に対する寛容も、生体の恒常性を維持するうえで重要です。
免疫寛容の仕組みが破綻すると自己免疫疾患（autoimmune disease）につながり、免疫応答が必要以上に強く起こると過敏症（hypersensitivity diseases）が起こることがあります。自己免疫疾患では血中の自己抗原に抗体が反応して起こる病態や臓器特異的に攻撃することで発生する病態など様々なものが存在します。過敏症についても様々なものがありますが主に4種類に分類されます。
- 即時型（Ⅰ型）過敏症
Th2 細胞（IgE 抗体産生を惹起）や IgE 抗体によって引き起こされる過敏症で、IgE 抗体はマスト細胞のヒスタミン放出や好酸球の活性化を通じて炎症を引き起こします。多くのアレルギー（allergy）疾患やアトピー（atopy）疾患が分類されます。 - 抗体依存性（Ⅱ型）過敏症
細胞表面に特異的な IgG および IgM 抗体によって誘導される過敏症です。これらの抗体は補体を活性化して細胞を貪食作用の標的とし、炎症細胞を動員することで組織を傷害します。 - 免疫複合体依存性（Ⅲ型）過敏症
可溶性抗原に特異的な IgG および IgM 抗体によって誘導される過敏症です。抗原と結合すると免疫複合体が形成、組織の血管壁に沈着して炎症、血栓、細胞傷害を誘導します。 - T細胞依存性（Ⅳ型）過敏症
CD4 陽性 T 細胞が炎症性サイトカイン産生して炎症を誘導したり、CD8 陽性 T 細胞が標的となる細胞を傷害することで組織傷害が誘導されます。
液性免疫と細胞性免疫
獲得免疫には産生された抗体がエフェクター（実際に効果を発揮する因子）として機能する液性免疫と、免疫細胞がエフェクターとして機能する細胞性免疫があります（図 10）。
液性免疫
液性免疫では分化・活性化した B 細胞が産生する抗体が微生物などの抗原を認識することで機能します。抗体は貪食細胞に貪食されやすくするオプソニン化（opsonization）や病原体に結合して毒性を減少させる中和作用（neutralization）、補体を活性化して病原体の破壊を誘導するなどの効果を発揮します（図 10）。液性免疫は抗体が主体となる免疫ですので、標的となるのは細胞外の微生物です（抗体は細胞内に浸透することはないのですでに細胞内に寄生した微生物に働きかけることはできません）。
細胞性免疫
細胞性免疫ではヘルパー T 細胞と細胞傷害性 T 細胞が協調して機能します。ヘルパー T 細胞が抗原提示細胞（樹状細胞やマクロファージなど）から抗原提示を受けると活性化・分化します。活性化したヘルパー T 細胞と抗原提示細胞の機能により細胞傷害性 T 細胞が活性化されます。活性化された細胞傷害性 T 細胞は微生物寄生を受けた細胞やウイルス感染を受けた細胞を傷害して排除します。一方で活性化されたヘルパー T 細胞はサイトカイン産生を通じてマクロファージなどの貪食細胞の機能を亢進します（図 10）。微生物の中にはウイルスのように宿主細胞に感染するものや細菌でありながら貪食細胞に貪食されても細胞内で生き残るものがあります。液性免疫では細胞内の病原体と接点を持つことができないため、すでに細胞内に侵入した病原体に対応することはできません。細胞性免疫は液性免疫では対応ができないウイルスや微生物が感染した宿主細胞を排除することができます。
なお、液性免疫と細胞性免疫は独立したシステムではなく、互いにサイトカインを介したコミュニケーションを取り合いながらバランスをとって効率的な病原体排除ができるように動きます。
獲得免疫を支えるリンパ球
獲得免疫系で機能するリンパ球には B 細胞、T 細胞が知られています。B 細胞は抗体産生を担うリンパ球であり、鳥類ではファブリキウス嚢（bursa of Fabricius）で成熟することから（ファブリキウス嚢の頭文字をとって）B 細胞と呼ばれます。ヒトでは骨髄（bone marrow）で成熟します。T 細胞は細胞性免疫で重要な役割を担うリンパ球で、胸腺（thymus）で成熟します（図 11）。
B細胞
成熟ナイーブB細胞は IgM や IgD を発現し、抗原の刺激を受け取ります。B 細胞が分化すると産生する抗体のクラススイッチを経て、IgG、IgA または IgE など様々な抗体の内いずれかを産生する形質細胞へ分化します。これらの抗体クラスはクラスによって発揮する機能が異なっており、どのクラスにスイッチするかは分化の際に受け取るシグナルによって運命づけられています。病原体が排除されると B 細胞の一部は残ってメモリーB細胞となり、免疫記憶を担います（図 11）。
ヘルパーT細胞と細胞傷害性T細胞
ヘルパー T 細胞は抗原提示細胞から抗原提示を受けると分化して様々な機能を果たすエフェクター細胞へと分化します。ヘルパー T 細胞が活性化されると Th1 細胞や Th2 細胞、Th17 細胞、Tfh 細胞などに分化します。細胞傷害性 T 細胞は抗原提示と Th1 細胞からのシグナルや共刺激、サイトカインによるシグナルなどを受け取って活性化し、ウイルスや微生物の感染を受けた細胞を殺傷します。また、Th1 細胞はサイトカイン産生を通じてマクロファージなどの貪食細胞の機能を亢進します。一方で、Th2 細胞はサイトカインの産生などを介して好酸球やマスト細胞、代替マクロファージなどを活性化して寄生虫に対応した免疫応答を誘導します。Th17 細胞は感染部位に好中球などを誘引する役割を担っており、Tfh 細胞は B 細胞の機能を亢進したり、抗原に対してより親和性の高い抗体を産生させる役割（親和性成熟；affinity maturation）を果たしています。このようにヘルパー T 細胞は免疫応答の運命づけをする役割を担う重要な細胞です（図 11）。
制御性T細胞
制御性T細胞は、他の免疫細胞の過剰な活性化を抑制し、自己応答性リンパ球を制御することで免疫寛容の維持に重要な役割を担っています（図 11）。
能動免疫と受動免疫
病原体に感染すると免疫を獲得することができることはこれまで述べてきたとおりです。この現象は宿主の免疫系が能動的に獲得する免疫であることから能動免疫（active immunity）と呼ばれます。一方で、すでに免疫を獲得できた個体から抗体を分離して病原体に未感作の個体へ移入することで免疫を獲得させることができます。このような免疫は他から移入された抗体によって受動的に獲得する免疫ですので、受動免疫（passive immunity）といいます。この時、抗体を提供する個体をドナー（donor）、受け取る個体をレシピエント（recipient）といいます。受動免疫では一定期間の間、病原体に対する防御能を獲得することはできますが、免疫記憶を引き継ぐことはできません（図 12）。受動免疫の代表的な例は母子免疫です。胎児は母親からある種の抗体を受け取ることで免疫を獲得し、感染症から自分を守ることができます。他の例は血清療法です。蛇毒などの危険な毒素に対する抗体を感作動物から分離して治療に利用する方法を血清療法と呼び、感作動物由来の抗体が毒素を中和してくれることで治療が可能となります。この治療法は毒蛇の咬傷などに対する治療法として重要です。
初めて受動免疫を実証したのはジフテリアに対する受動免疫による治療でした。変性ジフテリア毒素で免疫した動物から単離した血清をジフテリアに未感作の動物へ移入するとジフテリアに抵抗性を示すようになります。このことは移入された血清中に抵抗性を示す因子が含まれていることを示しており、抗毒素（antitoxin）と呼ばれています。その後、抗毒素は免疫細胞が分泌する分子であることが示唆されて抗体（antibody）と、抗体産生を誘導する物質のことを抗原（antigen）と呼ぶようになりました。このように、受動免疫は抗体の発見の契機となったという意味でも重要な概念です。
コラム：PAMPs、DAMPs、抗原（antigen）と免疫原（immunogen）について
自然免疫の記事ではPAMPsとDAMPsを紹介しました。自然免疫を担うマクロファージや樹状細胞などは、PRRを用いてPAMPsやDAMPsを認識します。PAMPsは微生物に特徴的な分子パターンであり、DAMPsは細胞の損傷などに伴って放出されたり、通常とは異なる場所に現れたりする自己由来分子です。
一方、獲得免疫系によって特異的に認識される物質を抗原（antigen）と呼びます。B 細胞は B 細胞受容体によって抗原を直接認識し、T細胞は抗原提示を通じて提示された抗原由来ペプチドを T 細胞受容体によって認識します。
このようにPAMPs、DAMPs、抗原はいずれも免疫系によって認識されますが、認識する受容体や認識の仕組みが異なります。
また、抗原と意味がよく似た言葉に免疫原（immunogen）があります。
抗原 ：獲得免疫系によって特異的に認識される物質
免疫原：それ自身が特異的な免疫応答を誘導できる物質
したがって、免疫原は抗原ですが、抗原が必ずしも免疫原であるとは限りません。 ただし実際には、「抗原」という言葉が免疫原を含む広い意味で使われる場合もあります。
練習問題
獲得免疫の本質は、「異物を記憶すること」だけではありません。膨大な種類の抗原を識別できる多様性、必要なリンパ球だけを選び出すクローン選択、再び同じ抗原に遭遇したときにより速く強い応答を可能にする免疫記憶、そして自己を攻撃しないための自己寛容という複数の仕組みが密接に連携することで、生体は高度な防御システムを実現しています。
これらの仕組みを一つひとつ覚えるだけでは、免疫学を本当に理解したことにはなりません。それぞれの現象を「いつ」「どこで」「何のために起こるのか」という流れの中で結び付けて考えることで、獲得免疫というシステム全体が見えてきます。
そして、この理解は感染症やワクチンだけでなく、アレルギー、自己免疫疾患、移植医療、さらにはがん免疫療法を学ぶための共通の基盤になります。迷ったときには、ぜひもう一度この記事に戻り、「抗原の認識から免疫記憶の形成まで」という一連の流れをたどってみてください。免疫学の知識は、点ではなく線としてつながり、以前とは違った視点で理解できるようになるはずです。
参考文献
- Abbas AK, Lichtman AH, Pillai S. 分子細胞免疫学 原著第10版. 中尾篤人 監訳. 東京: エルゼビア・ジャパン; 2023. p.1–11.
- El Chamy, L., Leclerc, V., Caldelari, I., & Reichhart, J.-M. (2008). Sensing of “danger signals” and pathogen-associated molecular patterns defines binary signaling pathways “upstream” of Toll. Nature Immunology, 9(10), 1165–1170. https://doi.org/10.1038/ni.1643
- Matzinger, P. (2002). The danger model: a renewed sense of self. Science (New York, N.Y.), 296(5566), 301–305. https://doi.org/10.1126/science.1071059
- Sakaguchi, S. (2000). Regulatory T cells: key controllers of immunologic self-tolerance. Cell, 101(5), 455–458. https://doi.org/10.1016/s0092-8674(00)80856-9
- Sakaguchi, S., Sakaguchi, N., Asano, M., Itoh, M., & Toda, M. (1995). Immunologic Self-Tolerance Maintained by Activated T Cells Expressing 11-2 Receptor α-Chains (CD25) Breakdown of a Single Mechanism of Self-Tolerance Causes Various Autoimmune Diseases’. https://academic.oup.com/jimmunol/article/155/3/1151/8068613